BOCEPREVIR SCHERING-PLOUGH gélule 200 mg, flacon de 84

Boceprevir schering-plough, en association avec le peg-interféron alfa-2b et la ribavirine est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au virus VHC de génotype 1, en cas de maladie hépatique compensée et de cirrhose documentée (F4), chez les patients adultes :

- monoinfectés par le VHC ou co-infectés VIH/VHC,

et    - rechuteurs ou non-répondeurs avec réponse partielle à un traitement préalable par l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) associé à la ribavirine,

et     - non incluable dans un essai clinique en cours.

Le profil des patients est défini comme suit :

- Non-répondeur avec réponse partielle : diminution > 2log de la charge virale VHC à la semaine 12 mais ARN VHC détectable à la semaine 24,

- Rechuteur : ARN VHC indétectable à la fin du traitement et ARN VHC détectable pendant la période de suivi.

- Hypersensibilité au bocéprévir ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition).

- Hépatite auto-immune.

- Co-administration avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital tels que midazolam et triazolam administrés par voie orale, bépridil¹, pimozide, luméfantrine, halofantrine, inhibiteurs de la tyrosine kinase et dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

- Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Se référer aussi à la rubrique Contre-indications du Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et du peg-interféron alfa 2b.

¹ Médicament non disponible en France

Le taux d'ARN-VHC (ARN du virus de l'hépatite C) des patients doit être contrôlé tous les mois pendant les 4 premiers mois du traitement (semaine 4, semaine 8 et semaine 12 et semaine 16) puis aux semaines 24, 36, 48, 60 et 72.

Si le patient a un ARN-VHC détectable à la 12^ème semaine après le début du traitement par peg-interféron et ribavirine soit 8 semaines après le début de boceprevir schering-plough, il est recommandé d'arrêter les trois médicaments.

Anémie

La survenue d'une anémie a été rapportée avec le traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine à la semaine de traitement 4. L'ajout de Boceprevir Schering-Plough au peginterféron alfa et à la ribavirine est associé à une baisse supplémentaire des concentrations d'hémoglobine d'approximativement 1 g/dl à la semaine de traitement 8 par comparaison avec le traitement de référence (voir rubrique Effets indésirables). Le taux d'hémoglobine doit être contrôlé avant le traitement et toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 16 puis aux semaines 24, 36, 48, 60 et 72 ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué. Les valeurs de base pouvant être considérées comme acceptables avant l'initiation du traitement par l'association médicamenteuse chez les adultes sont : taux d'hémoglobine ≥ 12 g/dL (femmes) et ≥ 13 g/dL (hommes).

Si, au cours du traitement, l'hémoglobine sérique est ≤ 10 g/dL, une diminution de la dose de la ribavirine et/ou une action correctrice de l'hémoglobine avec de l'érythropoïétine peut être nécessaire. En cas de nécessité, l'utilisation des Agents Stimulant l'Erythropoïèse (ASE) doit se faire uniquement selon les recommandations du protocole Temporaire de Traitement (PTT) de l'epoétine beta (p.ex. Néorécormon) établi par l'Afssaps (http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/3bcab882bd0404a837c9c6917cda 30be.pdf ).

Neutropénie:

L'ajout de Boceprevir Schering-Plough à peginterféron alfa-2b et ribavirine est associé à une augmentation de l'incidence des neutropénies (dont certaines de grade 3-4) par rapport à peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls (voir rubrique Effets indésirables).

Au cours des essais cliniques, la fréquence des infections sévères ou mettant en jeu le pronostic vital était plus élevée dans les bras traités par Boceprevir Schering-Plough que dans le bras contrôle. Il est recommandé de surveiller le taux de polynuclaires neutrophiles avant le traitement et toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 16 puis aux semaines 24, 36, 48, 60 et 72 (voir rubrique Effets indésirables) et de surveiller l'apparition d'infections pendant le traitement afin de les traiter rapidement.

Co-infection VHC/VIH (virus de l'immunodéficience humaine)

La tolérance et l'efficacité de boceprevir schering-plough seul ou en association avec le peg­interféron alfa-2b et la ribavirine dans le traitement de l'hépatite C chronique due au virus de génotype 1 n'ont pas encore été établies chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH. Cependant, une étude clinique de phase 2b est actuellement en cours dans cette population et les résultats intermédiaires ne montrent pas de signal de pharmacovigilance particulier. Des données d'interaction sont également disponibles concernant la co-administration des médicaments antirétroviraux prescrits pour le traitement de l'infection à VIH (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Médicaments contenant de la drospirénone

Des précautions doivent être prises avec les patients prenant des médicaments contenant de la drospirénone, atteints d'affections qui les prédisposent à l'hyperkaliémie ou prenant des diurétiques épargneurs de potassium. D'autres méthodes contraceptives doivent être envisagées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Monothérapie par inhibiteurs de la protéase du VHC

D'après les résultats d'études cliniques, Boceprevir Schering-Plough ne doit pas être utilisé seul en raison d'un risque de résistance fortement accru en l'absence d'association à des traitements anti-VHC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Inducteurs puissants du CYP3A4

L'utilisation concomitante du bocéprévir avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets arythmogènes

Compte tenu des données disponibles (voir rubrique Données de sécurité précliniques), une surveillance accrue chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (allongement congénital de l'intervalle QT, hypokaliémie) est recommandée.

Autres

Les examens suivants doivent être réalisés avant l'instauration du traitement puis tous les mois pendant 4 mois puis tous les 3 mois jusqu'à la fin du traitement:

- Taux de plaquettes

- Bilan hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine, albuminémie, taux de prothrombine)

- Exploration de la fonction thyroïdienne : avant le début du traitement.

Informations importantes concernant certains composants de ce médicament : Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou une malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares).

Le profil de tolérance, d'après environ 1 500 patients pour l'association Boceprevir Schering-Plough, peginterféron alfa-2b et ribavirine, a été établi d'après des données de tolérance poolées issues de deux essais cliniques chez des patients naïfs de traitement et d'un essai clinique chez des patients en échec à un précédent traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : fatigue, anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), nausées, céphalées et dysgueusie.

Le motif le plus fréquent de la réduction de dose était l'anémie, qui est survenue plus fréquemment chez les sujets recevant l'association Boceprevir Schering-Plough, peginterféron alfa-2b et ribavirine que chez les sujets recevant peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls.

Les effets indésirables sont listés selon les classes de systèmes d'organes (voir Tableau 2). Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par fréquence selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

Tableau2

Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec l'association Boceprevir Schering-Plough, peginterféron alfa-2b et ribavirine^{† et ‡}

Description de certains effets indésirables

Anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Une anémie a été observée chez 49 % des patients traités par l'association de Boceprevir Schering-Plough, peginterféron alfa-2b et ribavirine, contre 29 % chez les patients traités par peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls. Boceprevir Schering-Plough a été associé à une diminution supplémentaire d'environ 1 g/dl de la concentration en hémoglobine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les diminutions moyennes des valeurs de l'hémoglobine par rapport aux valeurs de référence étaient plus importantes chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par rapport aux patients naïfs de traitement. Les modifications de dose en raison d'une anémie ont été deux fois plus nombreuses chez les patients traités par l'association Boceprevir Schering-Plough, peginterféron alfa-2b et ribavirine (26 %) que chez les patients sous peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls (13 %).

Dans les essais cliniques, le pourcentage de patients ayant reçu de l'érythropoïétine pour la prise en charge de l'anémie était de 43 % (667/1 548) des patients dans les bras contenant Boceprevir Schering-Plough, contre 24 % (131/547) de ceux recevant peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls. La majorité des sujets anémiques ont reçu de l'érythropoïétine lorsque les taux d'hémoglobine étaient < 10 g/dl (ou 6.2 mmol.l). La proportion de patients ayant reçu une transfusion pour la prise en charge de l'anémie était de 3 % chez les sujets dans les bras contenant Boceprevir Schering-Plough, contre < 1 % chez ceux recevant peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls.

Neutropénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans les essais cliniques, la proportion de sujets présentant une diminution des neutrophiles était supérieure dans les bras traités par Boceprevir schering-plough par rapport aux sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine. La proportion de patients présentant une neutropénie de grade 3-4 (numération des neutrophiles < 0,75 x 109/l) était plus élévée chez les patients traités par le bocéprévir (29 %) que chez les patients traités par placebo (17 %), en association avec peginterféron alfa-2b et ribavirine. Sept pourcent des sujets recevant l'association de Boceprevir schering-plough avec peginterféron alfa-2b et ribavirine avaient une numération des neutrophiles < 0,5 x 109/l (neutropénie de grade 4) par rapport à 4 % des sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine.

Plaquettes

La numération plaquettaire était diminuée chez les patients recevant Boceprevir Schering-Plough (3 %) par rapport aux sujets recevant peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls (1 %). Dans les 2 bras de traitement, les patients cirrhotiques avaient un risque accru de présenter une thrombocytopénie de grade 3-4 par rapport aux patients non cirrhotiques.

Autres paramètres biologiques

L'ajout de Boceprevir Schering-Plough au peginterféron alfa-2b et à la ribavirine a été associé à une augmentation de l'incidence de l'augmentation de l'acide urique, des triglycérides et du cholestérol total par rapport à peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls.

- Avant le traitement, EXPLORER LA FONCTION THYROIDIENNE.

- CONTROLER le taux d'ARN-VHC tous les mois pendant les 4 premiers mois du traitement (semaine 4, semaine 8 et semaine 12 et semaine 16) puis aux semaines 24, 36, 48, 60 et 72.

Grossesse

Boceprevir Schering-Plough, associé à la ribavirine et au peginterféron alfa, est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubrique Contre-indications).

Aucun effet sur le développement foetal n'a été observé chez le rat et le lapin (voir rubrique Données de sécurité précliniques). il n'y a pas de données sur l'utilisation de Boceprevir Schering-Plough chez la femme enceinte.

Les patients traités et leurs partenaires doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces lorsque le bocéprévir est utilisé en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Consultez le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et du peginterféron alfa-2b pour plus d'informations.

Allaitement

Le bocéprévir et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait du rat (voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne sait pas si le bocéprévir est excrété dans le lait humain.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.

La décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Boceprevir schering-plough, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les effets sur la fertilité et les cellules de Sertoli ont été observés chez le rat mais pas chez la souris ni le singe. Les données cliniques (analyses de sperme et taux d'inhibine B - [une glycoprotéine produite par les cellules de Sertoli - utilisée comme marqueur de substitution de la fonction testiculaire]) n'ont pas montré d'altération de la fonction testiculaire. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez le rat ont montré des effets du bocéprévir et de ses métabolites sur la fertilité qui, chez la femelle, ont été réversibles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Boceprevir Schering-Plough est un inhibiteur puissant du CYP3A4/5. L'exposition aux médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4/5 peut être augmentée lorsqu'ils sont administrés avec Boceprevir Schering-Plough, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leurs effets thérapeutiques et indésirables (voir Tableau 2). Boceprevir Schering-Plough n'inhibe pas et n'induit pas les autres enzymes du CYP450.

In vitro, le bocéprévir s'est révélé être un substrat de la P-gp et de la protéine de résistance au cancer du sein (PRCS). Les inhibiteurs de ces transporteurs peuvent potentiellement augmenter les concentrations de bocéprévir; les conséquences cliniques de ces interactions ne sont pas connues.

Boceprevir Schering-Plough est en partie métabolisé par le CYP3A4/5. L'administration conjointe de Boceprevir Schering-Plough et de médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A4/5 pourrait augmenter ou diminuer l'exposition à Boceprevir Schering-Plough (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Boceprevir Schering-Plough, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est contre-indiqué en cas d'administration conjointe de médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital, tels que midazolam et triazolam administrés par voie orale, bépridil, pimozide, luméfantrine, halofantrine, inhibiteurs de la tyrosine kinase et dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine) (voir rubrique Contre-indications).

Le bocéprévir est principalement métabolisé par l'aldo-kéto réductase (AKR). Dans les essais d'interactions médicamenteuses avec le diflunisal et l'ibuprofène, des inhibiteurs de l'AKR, l'exposition au bocéprévir n'a pas augmenté dans des proportions cliniquement significatives. Boceprevir Schering-Plough peut être administré conjointement à des inhibiteurs de l'AKR.

L'utilisation concomitante de Boceprevir Schering-Plough avec la rifampicine ou les anticonvulsivants (tels que phénytoïne, phénobarbital ou carbamazépine) peut significativement réduire l'exposition plasmatique de Boceprevir Schering-Plough. Aucune donnée n'est disponible, par conséquent, l'association du bocéprévir avec ces médicaments n'est pas recommandée (voir rublique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT tels que amiodarone, quinidine, méthadone, pentamidine et certains neuroleptiques.

Tableau1

Données d'interactions pharmacocinétiques

Le traitement par boceprevir schering-plough doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Posologie

La trithérapie est instaurée après 4 semaines de bithérapie par peg-interféron alfa-2b et ribavirine. La posologie recommandée de Boceprevir schering-plough est de 800 mg (soit 4 gélules) administrés par voie orale trois fois par jour avec de la nourriture (un repas ou un en-cas léger). La dose journalière maximale de Boceprevir schering-plough est de 2 400 mg. L'administration sans nourriture peut être associée à une perte d'efficacité marquée en raison d'une exposition sous-optimale.

La dose de boceprevir schering-plough ne doit pas être réduite, car cela est susceptible d'entraîner un échec thérapeutique.

Durée du traitement

• Le traitement doit débuter par 4 semaines de bithérapie par peg-interféron alfa-2b et ribavirine seuls.

• Le traitement par BOCEPREVIR SCHERING-PLOUGH n'est ajouté à la bithérapie qu'à partir du début de la 5 ^ème semaine de traitement. La trithérapie sera poursuivie pendant 44 semaines (soit une durée totale de traitement de 48 semaines).

• Si le patient a un ARN-VHC détectable à la 12^eme semaine de traitement, il est recommandé d'arrêter les trois médicaments.

Mode d'administration

Le boceprevir schering-plough doit être pris par voie orale avec de la nourriture.

Si le patient oublie une dose et qu'il reste moins de 2 heures avant la prise de la prochaine dose, la dose oubliée ne doit pas être administrée.

Si le patient oublie une dose et qu'il reste 2 heures ou plus avant la prise de la prochaine dose, le patient doit prendre la dose oubliée avec de la nourriture et reprendre les horaires de prise habituels.

Populations particulières

Sujets âgés

Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Boceprevir schering-plough chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Sujets atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Génotypes du VHC non 1

Aucune donnée clinique n'est disponible à ce jour concernant le traitement par Boceprevir schering-plough en association avec le peg-interféron alfa-2b et la ribavirine des patients infectés par des génotypes du VHC autres que le génotype 1. Par conséquent, l'utilisation de boceprevir schering-plough en association avec le peg-interféron alfa-2b et la ribavirine chez les patients infectés par un génotype du VHC autre que le génotype 1 n'est pas recommandée.

Patients transplantés

Aucune donnée clinique n'est disponible à ce jour concernant le traitement par boceprevir schering-plough en association avec le peg-interféron alfa-2b et la ribavirine chez les patients en pré-, péri- ou post-transplantation. Par conséquent, l'utilisation de boceprevir schering-plough en association avec le peg-interféron alfa-2b et la ribavirine chez les candidats à la transplantation ou les patients transplantés n'est pas recommandée à ce jour.

Co-infection VHC/ VHB (virus de l'hépatite B)

Aucune donnée n'est disponible à ce jour concernant l'utilisation de boceprevir schering-plough chez des patients ayant une co-infection VHC/VHB.

Sujets atteints d'insuffisance hépatique

D'après des études réalisés chez des patients non infectés par le VHC, aucun ajustement de la dose de Boceprevir schering-plough n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Cependant, Boceprevir schering-plough n'a pas été étudié chez les patients infectés par le VHC avec une cirrhose décompensée (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques). D'autre part, l'association peg-interféron alfa-2b et ribavirine est contre-indiquée chez les patients cirrhotiques avec un score de Child-Pugh > 6 (stades B et C) (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques des Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces deux médicaments).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de boceprevir schering-plough chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

3 ans

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) jusqu'à la dispensation.

Le produit peut ensuite être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant un maximum de 8 semaines.

Conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Sans objet.

Des doses journalières de 3 600 mg ont été prises par des volontaires sains pendant 5 jours sans effets indésirables symptomatiques.

il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par Boceprevir Schering-Plough. Le traitement du surdosage par Boceprevir Schering-Plough doit consister en des mesures de soutien générales, notamment la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.

Mécanisme d'action

Le bocéprévir est un inhibiteur de la protéase NS3 du VHC. Le bocéprévir se lie de manière covalente mais réversible à la sérine (Ser 139) du site actif de la protéase NS3 par l'intermédiaire d'un groupement fonctionnel (alpha)-kétoamide afin d'inhiber la réplication virale dans les cellules hôtes infectées par le VHC.

Activité antivirale en culture cellulaire

L'activité antivirale du bocéprévir a été évaluée par un dosage biochimique des inhibiteurs à liaison lente de la protéase NS3 et dans le système réplicon du VHC de génotype 1a et 1b. Les valeurs IC₅₀ et IC₉₀ pour le bocéprévir contre des réplicons de différents génotypes 1b allaient de 200 à 600 nM et de 400 à 900 nM, respectivement, dans une épreuve de culture cellulaire de 72 heures. La perte de réplicon d'ARN semble être du premier ordre par rapport au moment du traitement. Le traitement à IC₉₀ pendant 72 heures a provoqué une chute de réplicon d'ARN de 1-log. Une exposition prolongée a provoqué une diminution de 2-log des taux d'ARN du VHC au Jour 15. Dans un réplicon de génotype 1a, les valeurs IC₅₀ et IC₉₀ pour le bocéprévir étaient respectivement de 900 nM et 1 400 nM.

L'évaluation de différentes associations du bocéprévir et de l'interféron alfa-2b produisant 90 % de suppression de réplicon d'ARN a mis en évidence l'additivité de l'effet ; aucune preuve de synergie ou d'antagonisme n'a été détectée.

Résistance

La résistance au bocéprévir a été caractérisée par des analyses biochimiques et de réplicons. Dans les analyses de réplicons, la puissance du bocéprévir était diminuée (de 2 à 16 fois) par les principaux variants d'acides aminés associés à la résistance (RAV) suivants : V36M, T54A, R155K, A156S et V170A.

Une perte de puissance (> 50 fois) a été observée avec le variant d'acides aminés associé à la résistance : A156T.

A noter : les réplicons portant le variant A156T sont moins efficaces que les réplicons portant d'autres RAV.

Des résultats similaires ont été obtenus avec le bocéprévir dans des études enzymatiques NS3 in vitro, où la puissance était réduite (de 2 à 17 fois) par les RAV V36M, T54A, T54S, V55A, R155K, A156S et V170A. La perte de puissance associée au A156T était > 50 fois. L'augmentation de la résistance pour les RAV doubles était approximativement égale au produit des résistances pour les RAV individuels.

Dans une analyse poolée des sujets naïfs de traitement et des sujets en échec à un précédent traitement ayant reçu 4 semaines de peginterféron alfa-2b et ribavirine, suivies de Boceprevir Schering-Plough 800 mg trois fois par jour associé à peginterféron alfa-2b et ribavirine dans deux études de phase III, des RAV post-inclusion ont été détectés chez 15 % des sujets. Parmi les sujets traités par Boceprevir Schering-Plough qui n'ont pas obtenu une réponse virologique prolongée (RVP) dont les échantillons ont été analysés, 53% présentaient des RAV post- inclusion.

Les RAV post- inclusion les plus fréquemment détectés (> 25 % des sujets) chez ces sujets étaient les substitutions d'acides aminés V36M (61 %) et R155K (68 %) chez les sujets infectés par un virus de génotype 1a et T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) et V170A (32 %) chez les sujets infectés par un virus de génotype 1b.

Chez les sujets traités par Boceprevir Schering-Plough, la réponse à l'interféron (définie comme une diminution ≥ 1-log₁₀ de la charge virale à la semaine de traitement 4) était associée à la détection de moins de RAV, 6 % de ces sujets présentant des RAV, contre 41 % des sujets ayant une diminution < 1-log₁₀ de la charge virale à la semaine de traitement 4 (mauvais répondeurs à l'interféron).

Chez les sujets traités par Boceprevir Schering-Plough n'ayant pas atteint la RVP et dont les échantillons post- inclusion ont été analysés pour détecter des RAV, la réponse à l'interféron était associée à la détection de moins de RAV, 31 % de ces sujets ayant des RAV post- inclusion, contre 68 % des sujets ayant une diminution < 1-log₁₀ de la charge virale à la semaine de traitement 4.

Des RAV ont été détectés chez 7 % des patients à l'inclusion par séquencage de population.

Globalement, la présence de RAV à l'inclusion n'a pas semblé avoir un lien notable avec la réponse au traitement chez les sujets recevant Boceprevir schering-plough en association avec le peginterféron alfa-2b et la ribavirine. Cependant, parmi les patients mauvais répondeurs à l'interféron alfa-2b/ribavirine pendant la phase d'initiation de 4 semaines, l'efficacité de Boceprevir Schering-Plough s'est avérée réduite pour ceux dont les variants V36M, T54A, T54S, V55A ou R155K avaient été détectés à l'inclusion. Les sujets présentant ces variants à l'inclusion ainsi qu'une réponse diminuée à peginterféron alfa-2b/ribavirine représentaient environ 1 % des sujets traités par Boceprevir Schering-Plough. La présence de RAV à l'inclusion n'a pas semblé avoir un lien notable avec la réponse au traitement chez les sujets recevant l'association Boceprevir Schering-Plough, peginterféron alfa-2b et ribavirine.

Une analyse des données issues d'une étude de suivi à long terme en cours chez des sujets de ces études de phase III n'ayant pas atteint une RVP a évalué la persistance des RAVs. Au cours des 6-14 mois suivant le traitement la plupart des sujets (68 %-94 %) avaient des RAVs qui devenaient indétectables par séquençage de population.

Absorption

Le bocéprévir a été absorbé après administration orale avec un T_max médian de 2 heures. L'ASC à l'état d'équilibre, Cmax et Cmin ont augmenté de manière moindre que proportionnelle à la dose et les expositions individuelles se chevauchaient sensiblement à 800 mg et 1 200 mg, ce qui suggère une absorption diminuée à des doses plus élevées. L'accumulation est minime et l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint au bout d'environ 1 jour à raison d'une administration trois fois par jour.

Chez les sujets sains ayant reçu 800 mg trois fois par jour seul, l'exposition au bocéprévir a été caractérisée par une ASC(τ) de 6 147 ng.h/ml, C_max de 1 913 ng/ml, et C_min de 90 ng/ml. Les résultats pharmacocinétiques étaient similaires chez les sujets sains et les sujets infectés par le VHC.

La biodisponibilité absolue de Boceprevir Schering-Plough n'a pas été étudiée.

Effets de la nourriture sur l'absorption orale

Boceprevir Schering-Plough doit être administré avec de la nourriture. La nourriture a augmenté l'exposition au bocéprévir jusqu'à 60 % à la posologie de 800 mg trois fois par jour lorsqu'il était administré avec un repas, par rapport à l'état à jeun. La biodisponibilité du bocéprévir ne dépend pas du type de repas (par ex. riche en graisses vs. pauvre en graisses) ou qu'il soit pris 5 minutes avant de manger, pendant le repas ou immédiatement après la fin du repas.

Distribution

Le bocéprévir a un volume de distribution apparent moyen (Vd/F) d'approximativement 772 l à l'état d'équilibre. La fixation aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 75 % après une dose unique de Boceprevir Schering-Plough 800 mg. Le bocéprévir est administré sous forme d'un mélange approximativement égal de deux diastéréoisomères qui s'interconvertissent rapidement dans le plasma. A l'état d'équilibre,  le ratio d'exposition pour les deux diastéréoisomères est approximativement de 2/1, le diastéréoisomère prédominant étant pharmacologiquement actif.

Biotransformation

Les études in vitro montrent que le bocéprévir est principalement métabolisé par la voie médiée par l'aldo-kéto-réductase (AKR) en métabolites kéto-réduits inactifs contre le VHC. Après une dose orale unique de 800 mg de ¹⁴C-bocéprévir, les métabolites circulant les plus abondants étaient un mélange diastéréoisomérique de métabolites kéto-réduits avec une exposition moyenne environ 4fois supérieure à celle du bocéprévir. Le bocéprévir subit également, dans une moindre mesure, un métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4/5.

Elimination

Le bocéprévir est éliminé avec une demi-vie plasmatique moyenne (t/4) d'environ 3,4 heures. Le bocéprévir a une clairance corporelle totale moyenne (Cl/F) d'environ 161 l/h. Après une dose orale unique de 800 mg de ¹⁴C-bocéprévir, environ 79 % et 9 % de la dose sont excrétés dans les selles et les urines respectivement, approximativement 8 % et 3 % du radiocarbone administré étant éliminés sous forme de bocéprévir dans les selles et les urines. Les données indiquent que le bocéprévir est éliminé principalement par le foie.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Dans une étude sur des patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique chronique stable (légère, modérée et sévère), aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée et aucun ajustement posologique n'est recommandé.

Insuffisance rénale

Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée entre les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) et les sujets sains. Le bocéprévir n'est pas éliminé par dialyse. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients et chez les patients présentant un degré quelconque d'insuffisance rénale.

Sexe

Dans les études de phase III, aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n'a été observée chez les patients adultes.

Ethnie

L'analyse pharmacocinétique de population de Boceprevir Schering-Plough a indiqué que l'origine ethnique n'avait aucun effet apparent sur l'exposition.

Age

L'analyse pharmacocinétique de population de Boceprevir Schering-Plough a indiqué que l'âge n'avait aucun effet apparent sur l'exposition.

Le traitement par Boceprevir Schering-Plough, peginterféron alfa et ribavirine peut avoir, chez certains patients, une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que les effets suivants ont été signalés : fatigue, étourdissement, syncope, fluctuations de la pression sanguine et vision trouble (voir rubrique Effets indésirables).

Dans des études in vitro sur fibres de Purkinje de chien, le bocéprévir a prolongé la durée du potentiel d'action, effet d'autant plus marqué que la fréquence de stimulation était basse; la pertinence clinique reste incertaine.

Dans les études de toxicité à dose répétée, le bocéprévir induisait une dégénérescence testiculaire chez le rat à des niveaux d'exposition systémique inférieurs à ceux mesurés chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée. Ceci n'était pas observé chez la souris ou le singe.

Le bocéprévir n'était pas génotoxique dans une série de tests in vitro ou in vivo, incluant un test de mutation bactérienne, un test sur lymphocytes périphériques humains et un test de micronoyau chez la souris.

Les études de cancérogénicité n'ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène. Cependant, une augmentation, non statistiquement significative, de l'incidence des adénomes hépatocellulaires était observée chez la souris à des expositions systémiques 5,7 fois supérieures à celles mesurées chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée. Aucun carcinome ou adénome n'a été observé chez le rat. Il est considéré que les tumeurs hépatocellulaires sont dues à une induction enzymatique et ne sont donc pas pertinentes pour l'Homme.

Le bocéprévir/produits dérivés du médicament sont excrétés dans le lait des rats femelles allaitantes. L'exposition au bocéprévir du nourrisson allaité est estimée à moins de 1 % de la dose.

Chez le rat femelle, le bocéprévir a induit des effets réversibles sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce à une exposition 1,2 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose thérapeutique recommandée. Une diminution de la fertilité a également été observée chez les rats mâles, cet effet étant très probablement lié à une dégénérescence testiculaire (aucune dégénérescence testiculaire n'a été observée chez la souris ou le singe). Le bocéprévir était dépourvu de potentiel embryotoxique ou tératogéne chez le rat et le lapin à doses maternotoxiques.

Les données obtenues chez les jeunes rats suggèrent que le profil pharmacocinétique du bocéprévir peut être différent du rat adulte, probablement en raison de l'immaturité de certaines voies métaboliques. Aucune donnée sur l'exposition clinique en pédiatrie n'est disponible (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Pas d'exigences particulières.

Gélule de couleur bleue

Les gélules sont conditionnées dans des flacons en polyéthylène haute densité. Flacon de 84 gélules.